Ética
El estudio fue aprobado por una Junta de Revisión Institucional (IRB) del Centro Médico Sheba. Número de aprobación de Helsinki: SMC-8228-21. Las personas incluidas en este estudio se sometieron a pruebas sin cargo como parte del programa israelí de pruebas y vigilancia. Se renunció al consentimiento del paciente, ya que se trata de un análisis retrospectivo que utiliza datos recopilados como parte del programa nacional de pruebas y vigilancia. Los investigadores no tuvieron acceso a la información anonimizada.
Construcción de conjuntos de datos
Utilizamos una base de datos nacional de valores de Ct de casos positivos. Las muestras se recolectaron entre el 15 de junio de 2021 y el 29 de enero de 2022. Se usaron SAS y Python para recuperar los datos, y R (versión 4.0.3) y R Studio (versión 1.4.1103) para el análisis. El conjunto de datos contenía más de cuatro millones de registros de pruebas PCR positivas con valores Ct. Los registros contenían mediciones de Ct para los genes N, E, Orf1ab o S. Los resultados se presentan para N y E, y cuatro laboratorios diferentes, dos de los cuales son los principales laboratorios de la Organización de Mantenimiento de la Salud de Israel, que en conjunto representan ~40% de la población israelí, y los otros dos son laboratorios encargados de realizar pruebas para el Ministerio de Salud de Israel. Valores CT< 10 or >Se eliminaron 40 unidades del conjunto de datos, ya que dichos valores probablemente sean el resultado de errores de lectura. Se identificó y eliminó un número insignificante de tales muestras de los cuatro laboratorios, conjunto de datos final de N & E (9 registros).
Múltiples mediciones de Ct para el mismo individuo y gen pueden pertenecer al mismo evento de infección oa uno diferente. Las secuencias de mediciones de Ct dentro de un solo intervalo de 90 días se definieron como pertenecientes a los mismos eventos de infección. Para cada una de estas secuencias, solo se tomó el primer valor de Ct (el más antiguo). Se incluyeron múltiples eventos de infección para un solo individuo si la diferencia de tiempo entre la última medición de la primera secuencia y la primera medición de la segunda secuencia fue de al menos 90 días. Para la segunda infección, el estado del paciente se definió como ‘Recuperado’.
Inicialmente se recogieron valores de PCR y Ct de más de 460.000. Usando números de identidad encriptados, fusionamos los datos de Ct con información demográfica y datos de vacunación para determinar la edad, el sexo y el estado de vacunación del paciente. Los datos combinados contenían tanto la fecha de Ct como la fecha de muestreo de PCR. Para las mediciones de Ct incluidas en este estudio, el número de días entre estas dos fechas fue como máximo un solo día. Dado que la fecha de PCR es la fecha de muestreo real, estas fechas se utilizaron para los análisis. En general, nuestros análisis, realizados en muestras de cuatro laboratorios y para los estados de vacunación que se detallan a continuación, contenían 327 659 individuos, 315 111 mediciones de Ct para el gen N y 228 125 mediciones para el gen E.
Los estados de vacunación se determinaron para cada paciente y evento de infección, según la fecha del laboratorio de PCR. Los individuos que tuvieron la infección entre la primera y la segunda dosis fueron excluidos del análisis.
Las siguientes definiciones se utilizaron para agrupar individuos (Figs. 1 y 2):
No vacunados: Hasta la primera dosis.
2-dosis 10-39: Desde 10 días después de la segunda dosis hasta 39 días después de la segunda dosis.
2 dosis 40-69: Desde 40 días después de la segunda dosis hasta 69 días después de la segunda dosis.
2 dosis 70+: A partir de los 70 días de la segunda dosis, hasta la tercera dosis
3 dosis 10-39: Desde 10 días después de la tercera dosis hasta 39 días después de la tercera dosis.
3 dosis 40-69: Desde 40 días después de la tercera dosis hasta 69 días después de la tercera dosis.
3 dosis 70+: A partir de los 70 días de la tercera dosis, hasta la cuarta dosis
4-dosis 10+: A partir de los 10 días de la cuarta dosis.
Recuperados: Individuos que tuvieron un evento de infección previo con prueba PCR positiva al menos 90 días antes de la infección actual, y que no han recibido una dosis de vacunación entre los dos eventos.
Recuperados+vacuna: Individuos que tuvieron un evento de infección anterior con una prueba PCR positiva al menos 90 días antes de la infección actual, que recibieron una dosis única después del primer evento de infección y no más tarde de 10 días antes del segundo evento de infección. Los resultados para este grupo se presentan sólo en Información suplementaria.
Dividimos el estudio de seguimiento en dos períodos separados, cada uno dominado por una variante diferente:
Período de tiempo Delta: del 15 de junio al 1 de diciembre de 2021 (>90 % de los casos identificados como Delta, consulte la ref. 21).
Período de tiempo de Omicron: 28 de diciembre de 2021–29 de enero de 2022 (>90 % de los casos identificados como Omicron, ver ref. 21).
Estos períodos también están de acuerdo con el primer caso documentado de infección por Omicron en Israel (ver Fig. 1).
Para tener en cuenta los efectos temporales en nuestros análisis de regresión, dividimos los períodos de tiempo Delta y Omicron en intervalos de tiempo de 7 días (contenedores), usando fechas de PCR para clasificar las mediciones de Ct. Los grupos de edad se definieron como 0 a 11, 12 a 15, 16 a 39, 40 a 59 y 60 años o más. Debido a la política nacional, las personas de 0 a 11 años no se vacunaron hasta relativamente tarde y, por lo tanto, se excluyeron del análisis principal. No obstante, las edades de 5 a 11 años se incluyeron en partes del análisis de sensibilidad presentado en la Nota complementaria 1 (ver Tabla Suplementaria 5).
Para el análisis de menguante en el ‘Recuperado’ (Fig. 3), dividimos el tiempo transcurrido entre la primera y la segunda infección en intervalos de 60 días (2 meses). Los intervalos para los que el número de muestras era <50 se fusionaron con el intervalo adyacente.
análisis estadístico
Las principales herramientas para evaluar el efecto de diferentes factores en los valores de Ct son las regresiones lineales y cuantiles. Al examinar las diferentes cohortes, utilizamos la cohorte, la categoría de edad, el sexo y la fecha del calendario categorizada como variables explicativas. Los valores diarios de Ct pueden haber sido muestreados de personas infectadas en diferentes etapas de la infección (es decir, tiempo desde la infección). Por lo tanto, también examinamos la mediana y un cuartil inferior de los valores de Ct, controlando la variabilidad de la edad de infección (consulte las Tablas complementarias 2 y 3). Para calcular las barras de error en las Figs. 1–3así como las figuras complementarias. 2–4usamos los coeficientes de cohorte estimados, mientras establecimos todos los demás coeficientes en sus valores medios (como en las gráficas de efecto predictor22). Luego calculamos los percentiles (0,025, 0,975) para obtener intervalos de confianza a través de la distribución normal multivariante.
Resumen de informes
Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de la naturaleza vinculado a este artículo.